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有關佩蘭的古籍記載
佩蘭葉 又名佩蘭,始載於《神農本草經》,在《詩經》中名蕳(jiān),古人謂之蕳草。春之日,遇之藥圃,愛其“佩蘭”之芳名雅致,兼其芳香化濕開胃透邪,移諸庭除。春生夏長,如今紫莖綠葉,披離搖曳,可飲可饌可膏可沐,亦可吟可詠可詩可畫。菊科植物佩蘭(蘭草)的地上部份。佩蘭藥味辛,藥性平和,歸脾、胃、肺經,具化濕、解暑的功效,常用于濕滯中焦引發的不適,例如口中甜膩、口臭、多涎等,常與藿香、荷葉等同用。
彼澤之陂,有蕳芮芮(ruì)①。①芮芮——草木細柔貌。
有匪君子,其儀亹亹(wěi)②。②亹亹——美妙,美好。
彼澤之津,有蕳菁菁(jīng)③。③菁菁——草木繁茂貌。
有匪君子,其采英英。
彼澤之湄,有蕳萃萃(cuì)④。④萃萃——積聚貌。
有匪君子,言念其美。
一首出自《詩經·鄭風·溱洧(zhēn wěi)》的詩中寫道:“溱與洧,方渙渙兮。士與女,方秉蕳兮。女曰觀乎?士曰既且(cú)。且往觀乎?洧之外,洵訏(xún xū)且樂。維士與女,伊其相謔,贈之以芍藥”。注:溱河與洧河主要流經今天河南的新鄭和新密,溱河是洧河的一個支流,兩者交匯后,再匯入雙洎(jì)河。(譯文:溱水與洧水,剛剛融化水勢茂。男男女女相結伴,手執蘭草祈福。姑娘邀情郎:去看看吧。男子回應道:已經去過了。女子說:再去一次吧!洧水岸邊,實在是寬闊又歡樂。男男女女,相互調笑,互贈以芍藥。
溱水與洧水,水流清且深。男男女女相結伴,熙熙攘攘。姑娘邀情郎:去看看吧。男子回應道:已經去過了。女子說:再去一次吧!洧水岸邊,實在是寬闊又歡樂。男男女女,相互調笑,互贈以芍藥。)
《鄭風·溱洧》是來自民間的謳歌春天和愛情的歡歌,詩意明朗、歡快、清新,是一首采自鄭國的詩歌。鄭國習俗,每年仲春(一說三月上巳展出),少男少女們齊聚溱洧河畔“招魂續魄,拂除不詳”。該詩寫出青年男女結伴春游之樂。春風駘蕩,桃花盛開的季節,真是青年男女熱戀的季節。詩從“蕳”轉向“芍藥”,手中的芍藥這是愛的信物、情的象征。佩蘭的“淡出”、芍藥的“淡入”,表示愛情的達成,“芍藥”有約定的含義。那么這是寫的先秦鄭國春天的風俗,在上巳節男女踏青,手里拿著蘭草,紛紛去河邊洗沐。這里的蘭草。用的是菊科的佩蘭,澤蘭,佩蘭本有天然的濃郁的香氣,芳香醒腦。古代的人,將佩蘭放在身上,又或者煎水沐浴,又或者拿它填充香囊或者枕頭,可以化濁辟穢,預防多種呼吸道的疾病。
這首詩歌里就出現了兩種植物,一種是作為信物的勺藥,大家都熟悉,此處不表,還有一種就是蕳。蕳(讀jiān),古稱蘭草,今稱佩蘭。古有佩蘭“芳香辟穢驅蟲”之效,詩中正是“士與女,手執蕳,拂除邪惡”之意。佩蘭是什么蘭?今又借古言之。
古蘭有多種植物稱蘭草,別名也多有混淆。一種蘭草又稱“蕳”,是今菊科的佩蘭,即本篇中的蕳;一種澤蘭又稱香草和孩兒菊,是今菊科的白頭婆,不是唇形科的澤蘭(地瓜兒苗);一種蘭草又稱蘭花、草蘭或山蘭,葉如麥冬,花則極香,是今蘭科的蕙蘭、建蘭和春蘭等。
左為佩蘭,右為建蘭
春秋戰國時期,蘭并不是如今的蘭,而是指佩蘭、澤蘭、白芷等具有香味的香草,有詩為證:孔子說,“芝蘭生于幽谷,不以無人而不芳”。屈原《離騷》中有說到:“余既滋蘭之九畹兮,又樹蕙之百畝。”這里指的都不是蘭花,而是具有香味的佩蘭之類的香草。那個時期的蘭花文化,其實是香草文化。
佩蘭,為菊科多年生草本植物,是中國古代的傳統香料,佩蘭一詞出自《離騷》“扈江離與辟芷兮,紉秋蘭以為佩”。楚國的屈原在湘江流域,釆摘水邊芬芳的花草,其中就有這種秋天開花的佩蘭。也正是蘭草固有的濃郁的芬芳,加上屈原的加持,佩蘭成為高潔迥然的花草。
“蘭草自然香,生于大道旁。要鐮八九月,俱在束薪中。”漢朝無名氏《古樂府》
那么可以看到這種蘭草連片而蓬勃,生長在野外道路兩邊,砍材的人順手就將它和材木樹枝綁在一起了。這說明佩蘭雖然芬芳,但是并不嬌貴。而這首詩強調的是蘭草獨特的芳香,它本不應該如此被輕薄對待。
“幽蘭生前庭,含薰待清風。清風脫然至,見別蕭艾中。”陶淵明《幽蘭》
那么可以想到庭院里的蘭草長的和蕭艾一樣的茂盛,屬于那種搖曳群生的狀態,只有清風吹過來時,才發現它們區別于蕭草和艾草。
這就是佩蘭。野生,稠密,蓬勃。
《本草綱目》卷14《蘭草(本經上品)》:“『時珍曰』蘭草、澤蘭一類二種也。俱生水旁下濕處。二月宿根生苗成叢,紫莖素枝,赤節綠葉,葉對節生,有細齒。但以圓莖節長,而葉光有歧者為蘭草;莖微方,節短而葉有毛者為澤蘭”。李氏說的蘭草即蕳,也就是菊科的佩蘭。
《植物名實圖考》卷25《蘭草》:“蘭草,《本經》上品”。詩經'方秉蕳兮',陸《疏》:即蘭香草也,古人謂蘭多曰澤蘭。李時珍集諸家之說,以為一類二種,極確。(附圖為今之佩蘭)”吳氏所言與李時珍所言一致。
佩蘭是菊科、澤蘭屬植物。本屬植物約600余種,主要分布在中南美洲的溫帶和熱帶地區,歐、亞、非、大洋洲種類極少。我國有14種及數變種,有3種是引入歸化的。佩蘭分布于冀、魯、蘇、粵、桂、川、黔、滇、浙、閩等省區。
佩蘭有馨香,令人喜歡。韓愈《梁國惠康公主挽歌》中有: 詩句“佩蘭初應夢,奔月竟淪輝。”
盤絲系腕,巧篆垂簪,玉隱紺紗睡覺。銀瓶露井,彩箑云窗,往事少年依約。為當時曾寫榴裙,傷心紅綃褪萼。黍夢光陰,漸老汀洲煙蒻。
莫唱江南古調,怨抑難招,楚江沉魄。薰風燕乳,暗雨梅黃,午鏡澡蘭簾幕。念秦樓也擬人歸,應剪菖蒲自酌。但悵望、一縷新蟾,隨人天角。
這首《澡蘭香》是宋代吳文英的作品,通過端午節景色、風俗的描寫,抒發對昔日戀人的懷念之情。詞牌《澡蘭香》因詞中“午鏡澡蘭簾幕”句而來。
“午鏡澡蘭簾幕”描寫的是古代端午節的一個習俗,即用佩蘭煎水沐浴,名為沐蘭湯。據《大戴禮記》載:“五月五日,蓄蘭為沐。”在古代沐蘭湯習俗極為廣泛普遍,故又把端午節稱為浴蘭節,《荊楚歲時記》載:“五月五日,謂之浴蘭節。”佩蘭富含揮發油,有特殊香氣。用佩蘭煎水沐浴,既可抑菌殺蟲,預防和治療多種夏季皮膚病,還可起到開竅提神、祛風止痛、舒筋活絡等作用。《開寶本草》載:“(佩蘭)煮水以浴,療風”,佩蘭因此又名香水蘭。
由于用佩蘭煎水沐浴具有良好的養生保健作用,沐蘭湯習俗得到了推廣,不再僅限于端午節。古人在參加重大活動前或在日常生活中,都會沐蘭湯,進行衛生保健。如屈原在《九歌·云中君》中說:“浴蘭湯兮沐芳,華采衣兮若英”;蘇軾在《華清引》中說:“平時十月幸蘭湯,玉甃瓊梁。五家車馬如水,珠璣滿路旁。”
佩蘭氣味芳香,具有辟穢和中的功效,古人因此用來祓除不祥,護衛健康。《神農本草經》載:“(佩蘭)主利水道,殺蠱毒,辟不祥。久服益氣,輕身不老,通神明。”《本草經疏》載:“蘭草辛平能散結滯,芬芳能除穢惡。”《本草便讀》載:“佩蘭,功用相似澤蘭,而辛香之氣過之,故能解郁散結,殺蠱毒,除陳腐,濯垢膩,辟邪氣。”現代研究證明,佩蘭具有抑制流感病毒作用。古人常將佩蘭放入香囊內佩戴,具有芳香化濁辟穢的功效,可以預防多種呼吸道疾病,長沙馬王堆漢墓出土的文物中就有內裝佩蘭的香囊。
古代佩戴佩蘭香囊的歷史源遠流長。《左傳·宣公三年》載:“以蘭有國香,人服媚之如是”,說的就是當時的人們非常喜歡佩蘭香囊。蘇軾在《殢人嬌》里說:“明朝端午,待學紉蘭為佩。”說的是端午節佩戴佩蘭香囊的風俗。屈原在《楚辭·離騷》里說:“扈江離與辟芷兮,紉秋蘭以為佩。”屈原之后,佩蘭就成為品行高潔的象征。如曹植在《七啟》中說:“佩蘭蕙兮為誰修,宴婉絕兮我心愁。”
除了制作香囊,古人還用佩蘭制作藥枕,佩蘭藥枕具有芳香行散、開竅提神的功效,可輔助治療鼻塞、神經性頭痛、感冒性頭痛等疾病,佩蘭因此又被稱為“醒頭草”或“省頭草”。古代婦女還用佩蘭制作具有養生功效的美發劑,《本草拾遺》說:“婦人和油澤頭,故云蘭澤,李云都梁是也。”這是“蘭澤”和“都梁香”別名的由來。
“錦里芬芳少佩蘭,風流全占似君難。心迷曉夢窗猶暗,粉落香肌汗未干。”(唐代崔玨《有贈》)佩蘭姿態優美,氣味芳香,為菊科澤蘭屬植物,常生長于路邊灌木叢或溪邊,以地上部分入藥。佩蘭又名雞骨香、水香、都梁香、千金草、孩兒菊等,古代常稱其為蘭草。佩蘭性味辛、平,歸脾、胃經,具有解暑化濕、辟穢和中的功效,用于暑濕或濕溫初起、發熱頭重、胸悶腹脹、脘痞不饑、惡心嘔吐、口中甜膩、消渴的治療。佩蘭屬芳香化濕類中藥,其化濕和中之功與藿香相似,常相須為用,治療濕阻中焦之證,并配蒼術、厚樸、蔻仁等,以增強芳香化濕之功。佩蘭性平,具有化濕濁、去陳腐之功,可單用煎湯服,或配伍黃芩、白芍、甘草等藥治療脾經濕熱,口中甜膩、多涎、口臭等脾癉癥。
都梁香,也被稱為蘭草、水香,香水蘭。都梁縣有一座山,山下有流水、水質清淺,山中生有蘭草,因而名為都梁香。都梁香是雙子葉植物藥唇形科植物地瓜兒苗(澤蘭)的莖葉。《爾雅翼》中說:“莖葉像澤蘭,寬廣而生有長長的節,節為紅色,高達四五尺。”都梁香多用于佛教祭祀活動中,亦見入藥之用。
“六月衡湘暑氣蒸,幽香一噴冰人清。曾將移入浙西種,一歲才華一兩莖。”(南宋趙孟堅《題墨蘭圖》)佩蘭化濕又能解暑,與藿香、荷葉、青蒿等同用治療暑濕證;與滑石、薏苡仁、藿香等同用治療濕溫初起。自古以來,佩蘭就是解暑的要藥。《重訂廣溫熱論》中的五葉蘆根湯用藿香葉、薄荷葉、佩蘭葉、荷葉、枇杷葉、水蘆根、鮮冬瓜制成,可治療溫暑初起諸證;《增補評注溫病條辨》中的七葉蘆根湯用藿香葉、佩蘭葉、薄荷葉、冬桑葉、大青葉、鮮竹葉、青箬葉、活水蘆筍制成,可治療秋后伏暑,因新癥觸發。佩蘭茶由佩蘭5克、綠茶3克制成,泡水服用可治療暑月受濕脘痞不饑、口膩,月經不調。
“折莖聊可佩,入室自成芳。開花不競節,含秀委微霜。”(南北朝蕭詧《詠蘭詩》) 佩蘭的花也可單獨入藥,名為千金花。千金花性味苦、辛、平,具有化濕行氣的功效,可治療痢疾。《本草乘雅半偈》載:“以花煮酒,治滯痢。”《綱目拾遺》載:“千金花氣香味苦,浸酒治滯下,以其能利水道,宣氣四達之功耳。”
“朗鑒諒不遠,佩蘭永芬芳。”(唐代韓愈、孟郊《遣興聯句》)佩蘭是古人眼中的蘭花香草,既可比喻品德良好的謙謙君子,亦可比喻賢德高潔的窈窕淑女,之所以如此,皆源自于佩蘭的芳香化濕藥效。
據此《本草綱目》記載:“蘭可佩,可浴,可紉。”據中國植物志記載,名稱較多,北方和江蘇通稱佩蘭,江西、湖北、湖南、貴州通稱蘭草,北方亦稱香草。佩蘭分布廣泛,在我國大部分地區均有生長,如今野生罕見,栽培者多,野生者常生于路邊灌叢中或山溝路旁。
中醫認為,佩蘭具有化濕、解暑的功效,主要用于治療濕阻中焦、暑濕、濕溫初起等病癥。原生態的佩蘭多生于下濕之地,故能卻水,利水道。其氣芳香,故能辟惡氣、不祥,殺蠱毒。香氣沁人心脾,使人神清氣爽,飄然若仙,故有久服益氣,輕身,不老之說。
在中藥上,藿香和佩蘭是一對好姐妹,它們經常在一起使用,細分起來,藿香有解表的作用,佩蘭行氣的作用更強。兩者在一起用,去除中焦濕氣,振奮脾胃的作用是非常好的。
佩蘭葉有特別的天然香氣,可以化濕,也能醒脾開胃,頒發解暑,平常可以用珍類的濕濁中阻與多涎以頭腦暑濕等多種不良癥狀的醫治。此外佩蘭葉對人類的頭脹以及胸悶也有肯定的醫治效用,醫治時可以把適量的佩蘭葉加凈水煎制然后代茶飲用。
佩蘭葉有自然的香氣,這種香氣可以長期留在人們的口腔中,它還能去除濕熱,清除人類口腔中的多種細菌,人們食用之后可以讓口臭消散,能起到清新口氣的首要作用。
國內外有關佩蘭的香氣成分及藥理活性的研究
1、通過 GC-MS/MS定量測定佩蘭不同生長期和部位對傘花烴(p -Cymene)、百里香酚(Thymol)、乙酸橙花酯(Neryl Acetate)和β-石竹烯(β -Caryophyllene)的含量
佩蘭(Eupatoriumfortunei Turcz)是我國廣泛使用的中草藥。本研究開發并驗證了氣相色譜-三重四極桿質譜(GC-MS/MS)方法同時測定佩蘭根、莖和葉中對傘花烴、百里香酚、乙酸橙花酯和β-石竹烯的含量。佩蘭在不同的生長時期收獲。葉中4種成分均檢出,莖中除β-石竹烯外檢出其他3種,根中僅檢測到百里香酚。不同部位4種成分總含量的順序為葉>莖>根。說明葉片可作為佩蘭的適宜藥用部位,不同生長期葉片中4種成分含量差異較大,表現為隨著佩蘭的生長呈M型變化趨勢。四種成分在 7 月初累積至最高值,隨后是 9 月中旬。因此,佩蘭的最佳收獲時間。是七月初和九月中旬。
(a) 對傘花烴、(b)百里香酚、(c)乙酸橙花酯、(d)β-石竹烯的結構式
2、佩蘭及其成分抗流感病毒的免疫反應研究
佩蘭Eupatoriumfortunei (EF) 長期以來在韓國、中國和亞洲國家被用作治療多種疾病的草藥。最近的研究報道,EF 具有抗轉移、抗血管生成、抗菌和抗氧化活性,以及抗惡性轉移性人類癌癥的活性。 EF及其成分對病毒的影響尚未見報道。在本研究中,在體外評估了 EF 水提取物 (WEF) 及其成分的抗病毒活性和作用機制。我們發現 WEF 預處理顯著減少了病毒復制,正如在小鼠 RAW 264.7 巨噬細胞中使用綠色熒光蛋白 (GFP) 標記的病毒(甲型流感病毒、新城疫病毒和水皰性口炎病毒)所評估的那樣。我們證明 WEF 誘導 I 型 IFN 的產生,包括促炎細胞因子。此外,我們將 WEF 的活性抗病毒成分確定為槲皮素quercetin、補骨脂素psoralen和櫟素quercitrin。因此,WEF 及其活性成分是小鼠巨噬細胞先天免疫反應的免疫調節劑,這一發現可能有助于開發針對一系列病毒的預防性或治療性治療。
WEF 對 RAW 264.7 細胞中甲型流感/PR/8/34(H1N1)病毒生長的影響。(A) 細胞中甲型流感 M2 蛋白的免疫熒光分析。感染甲型流感病毒后,用WEF(10, 100 μg/mL)和IFN-B(1000 U/mL)處理細胞。通過熒光顯微鏡檢測甲型流感病毒M2特異性抗體。細胞也用DAPI染色,合并后的圖像顯示病毒M2蛋白(紅色)的細胞質定位。(B)用WEF(10,100μg/mL)和IFN-β(1000 U/mL)處理BAW 264.7細胞)感染前12 h PR8-GFP(MOI 1)。在病毒感染 24 小時后驗證抗病毒作用是否存在 GFP 表達。
3、二苯并呋喃、4-色曼酮、苯乙酮和二硫辛衍生物:來自佩蘭的細胞毒性成分
五種新化合物,eupatodibenzofuranA (1), eupatodibenzofuran B (2), 6-acetyl-8-methoxy-2,2-dimethylchroman-4-one(3), eupatofortunone (4), and eupatodithiecine (5),與 11種已知化合物 (6-16) 一起從佩蘭的地上部分中分離出來。化合物 1 和 2 具有新的碳骨架,具有前所未有的1-(9-(4-甲基苯基)-6-甲基二苯并[b,d]呋喃-2-基)乙烯酮。在分離物中,化合物 1 對A549 和 MCF-7 細胞表現出有效的抑制活性,IC50值分別為 5.95 ±0.89 和 5.55 ±0.23 μM。集落形成試驗表明,化合物 1(5 μM) 明顯降低 A549 和MCF-7 細胞增殖,Western blot 試驗證實化合物 1 通過線粒體和caspase-3 依賴性顯著誘導 A549 和MCF-7 細胞凋亡途徑。
圖 1.從佩蘭中分離的新化合物 1-5 和已知化合物6-16 的化學結構。
通過克隆菌群形成試驗,化合物 1 以劑量依賴性方式(1.25-10 uM) 抑制人非小細胞肺癌細胞 (A549) 和人乳腺癌細胞(MCF-7) 的生長。數據表示為平均值±SEM(n =3)。星號表示與對照組相比有顯著差異(*p<0.05 和***p<0.001)。
化合物 1 在A549 和 MCF-7 細胞中的凋亡機制
4、通過NMR 注釋工具 SMART 2.0 靶向分離來自佩蘭中的細胞毒性倍半萜內酯
小分子精確識別技術 (SMART 2.0) 最近作為一種基于 NMR 的機器學習工具被引入,用于發現和表征天然產物。我們嘗試借助 SMART 2.0 的結構注釋和化學分析從佩蘭中靶向分離倍半萜內酯。從佩蘭的全株中分離出 8 個大根香葉烯germacrene 型(1-7 和 10)和 2 個桉葉烷eudesmane 型倍半萜內酯(8 和 9)。在 SMART 2.0 獲得的佩蘭亞組分結果的指導下,評估了它們對五種癌細胞(SKOV3、A549、PC3、HEp-2 和 MCF-7)的細胞毒活性。化合物 4 和 8 對前列腺癌細胞 PC3 的 IC50 值分別為 3.9 ± 1.2 和 3.9 ± 0.6 μM。化合物 7 顯示出良好的細胞毒性,對乳腺癌細胞 MCF-7 的 IC50 值為 5.8 ± 0.1 μM。在本研究中,基于 NMR 的機器學習工具對餾分中化合物混合物的快速注釋有助于從天然產物中靶向分離生物活性化合物。
5、佩蘭中吡咯里西啶生物堿的分析及其體外神經毒性
本研究旨在分析佩蘭及其衍生成品中的吡咯里西啶生物堿(PAs),以評估其對神經祖細胞(NPCs)增殖和少突膠質細胞生成的影響。使用具有 32 種 PA 參考標準的 LC-MS/MS 方法,用中間體 N-氧化物鑒定了8種生物堿,包括促黑激素、促黑激素 N-氧化物、石松胺、石松胺N-氧化物、野百合堿(retronecine)、菊三七堿乙(seneciphylline) 和克氏千里光堿(senkirkine) 以及 7-乙酰促黑激素N-氧化物和石松胺N-氧化物(lycopsamineN-oxide) 最為豐富。發現 30 批草藥的總生物堿含量從 0.18 到 61.81 微克/克不等,4 種商業成品中的生物堿總量分別從 0.86 到 36.96 微克/克不等。風險評估表明,短期攝入似乎不太可能導致急性毒性作用,但長期使用需要謹慎。使用源自小鼠誘導的多能干細胞的 NPCs 作為體外測試模型,促黑激素、促黑激素N-氧化物和石松胺N-氧化物似乎在 30 μM 時降低了細胞活力,而促黑激素N-氧化物在 10 μM 時抑制 NPC 的少突形成。目前的結果表明,大多數佩蘭草藥及其衍生產品中的生物堿不僅導致它們的暴露量遠遠超過歐洲藥品推薦的草藥產品中可接受的攝入量限制(即成人每天 1.0 μg PA),也在體外誘導了對 NPC 的神經毒性。
參考文獻
[1] Nan, Guanjun & Zhang, Lina & Liu,Zhengzheng & Liu, Yu & Du, Yan & Zhao, Hongwen & Zheng, Hongxia& Lin, Rong & Yang, Guangde & Zheng, Shaohua. (2021). QuantitativeDetermination of p -Cymene, Thymol, Neryl Acetate, and β -Caryophyllene inDifferent Growth Periods and Parts of Eupatorium fortunei Turcz. By GC-MS/MS.Journal of Analytical Methods in Chemistry. 2021. 1-7. 10.1155/2021/2174667.
[2] Choi, Jang-Gi & Lee, Heeeun & Hwang,Youn-Hwan & Lee, Jong-Soo & Cho, Won-Kyung & Ma, Jin. (2017).Eupatorium fortunei and Its Components Increase Antiviral Immune Responsesagainst RNA Viruses. Frontiers in Pharmacology. 8. 511.10.3389/fphar.2017.00511.
[3] Chang C-H, Wu S, Hsu K-C, Huang W-J, ChenJ-J. Dibenzofuran, 4-Chromanone, Acetophenone, and Dithiecine Derivatives:Cytotoxic Constituents from Eupatorium fortunei. International Journal ofMolecular Sciences. 2021; 22(14):7448. https://doi.org/10.3390/ijms22147448
[4] Jiho Lee, Jinyoung Park, Juyeol Kim, BirangJeong, Seong Yeon Choi, Hyeon Seok Jang, and Heejung Yang. Targeted Isolationof Cytotoxic Sesquiterpene Lactones from Eupatorium fortunei by the NMRAnnotation Tool, SMART 2.0. ACS Omega 2020, 5, 37, 23989–23995. doi.10.1021/a csomega.0c03270
[5]Yan Zhang,Fei-Fei Yang, Huan Chen, Yao-Dong Qi, Jian-Yong Si, Qing Wu, Yong-HongLiao,Analysis of pyrrolizidine alkaloids in Eupatorium fortunei Turcz. andtheir in vitro neurotoxicity,Food and Chemical Toxicology,2021,151,112151,doi.10.1016/j.fct.2021.112151.