丁香酚    Eugenol

別名:  4-烯丙基-2-甲氧基苯酚, 4-烯丙基愈創(chuàng)木酚, 2-甲氧基-4-(2-丙烯基)苯酚

線性分子式:  4-(H2C=CHCH2)C6H3-2-(OCH3)OH

CAS號(hào):  97-53-0

分子量:  164.20

FEMA編號(hào): 2467

背景及概述

丁香(Syringa)為木犀科丁香屬植物，該植物為落葉灌木或小喬木，高可達(dá)4 m，其花開于前年小枝上，頂生或腋生。丁香分為2類：一類是用作觀賞的，稱為北丁香，國內(nèi)外主要把它作為觀賞植物；另一類是作為藥用或香料用途的，稱為南丁香。丁香屬植物全世界約有40種，分布于歐洲和亞洲，我國有23種，自我國東北至西南各省均有分布。目前，對于丁香屬植物資源的利用是以栽培種植為主，野生為輔，其主要來源有朝鮮丁香、紫丁香、洋丁香；此外，還有關(guān)東丁香、暴馬子丁香、小葉丁香等，但這些種類的丁香數(shù)量較少，且關(guān)東丁香和暴馬子丁香的葉現(xiàn)在尚藥用。丁香入藥最早可見于南朝齊梁陶弘景的《名醫(yī)別錄》，書中稱其為“雞舌香” 。在臨床上，丁香應(yīng)用十分廣泛，可用于治療呃逆、嘔吐、反胃、瀉痢、心腹冷痛、風(fēng)濕痛、疝氣、蘚疾、腎虛、陽痿等多種疾病，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究也證明丁香還是一種廣譜抗菌藥。

丁香油酚為丁香油中的主要成分，有輕度麻醉和消毒作用，常與其他藥物配制成間接蓋髓劑、根管充填劑或暫時(shí)的黏固劑。也可用作牙齒或感覺過敏時(shí)以氨硝酸銀溶液涂擦脫敏的還原劑。丁香酚作為一種天然香料，其抑菌效果顯著，而且有很好的抗氧化活性，因此可以開發(fā)為一種良好的具有矯味作用、防腐作用和抗氧化作用的藥物輔料、食品添加劑和膳食補(bǔ)充劑。丁香酚不僅有良好的抗菌、抗真菌效果，而且對主要致齲菌(變形鏈球菌)細(xì)胞外葡聚糖的合成有很好的抑制作用，從而達(dá)到清除牙菌斑，清潔口腔，預(yù)防齲齒的作用。加之還有麻醉止痛的功效，因此被廣泛用于牙科疾病的治療。丁香酚具有顯著的祛蚊效果，對蚊蟲叮咬的局部皮膚有殺菌止癢的效果，而且氣芳香，透皮吸收作用強(qiáng)，作為一種天然植物祛蚊劑，值得開發(fā)、推廣和應(yīng)用。

藥理作用

1. 鎮(zhèn)痛作用

低劑量的丁香酚可抑制末梢神經(jīng)活性，產(chǎn)生局部鎮(zhèn)痛和麻醉效果，但高劑量會(huì)引起昏迷。研究發(fā)現(xiàn)丁香酚可以顯著抑制前列腺素E2（PGE2）的產(chǎn)生，由于外源性的前列腺素（PG）能夠引起痛覺反應(yīng)或者使模式生物對觸覺的敏感性增加，而外源性的PG 中，前列腺素E1 （PGE1） 和前列腺素E2（PGE2）比其他類型的PG 發(fā)揮的效應(yīng)要強(qiáng)，丁香酚正是通過抑制PGE2 的產(chǎn)生而發(fā)揮鎮(zhèn)痛活性。

2. 麻醉作用

1）水產(chǎn)品麻醉：丁香酚由于其價(jià)格相對低廉，比常規(guī)魚類麻醉劑的殘留量大大降低，且被美國食品藥品監(jiān)督局（FDA）認(rèn)定為對人體無害而廣泛應(yīng)用于魚類長距離運(yùn)輸當(dāng)中。丁香酚對魚類的麻醉作用機(jī)制是首先抑制魚類的腦皮質(zhì)（觸覺喪失期），再作用于基底神經(jīng)節(jié)和小腦（興奮期），最后作用于脊髓（麻醉期）。

2）局部麻醉：丁香酚在目前的局部神經(jīng)麻醉中應(yīng)用極為廣泛，作為一種草本麻醉劑，越來越受到患者和科研工作者的歡迎。丁香酚主要是抑制了鈉離子依賴通道受體和激活了瞬時(shí)感受器電位V1（TRPV1）亞家族離子通道受體，抑制鈉離子的流動(dòng)，從而阻滯神經(jīng)傳導(dǎo)功能，逐漸降低傳導(dǎo)速率。低濃度的丁香酚可以抑制復(fù)合動(dòng)作電位，減少神經(jīng)的興奮性。

3. 抗氧化功能

丁香酚的抗氧化功能已經(jīng)在學(xué)術(shù)界得到了普遍認(rèn)可，并且有越來越多的科研工作者對其進(jìn)行了研究。丁香酚可以保護(hù)由氧化的低密度脂蛋白（LDL）引起的內(nèi)皮細(xì)胞的功能障礙，增加抗氧化酶的活性，從而抑制活性氧的生成。

4. 抗菌活性

丁香酚等芳香油類的抗真菌、抗病毒、殺蟲、抗寄生蟲等活性都已經(jīng)有了大量研究。含有羥基的苯環(huán)類化合物即使稀釋2000 倍以上，仍具有抑菌效果，丁香酚就含有此結(jié)構(gòu)。丁香酚等芳香油類的抗菌機(jī)制為：先降解細(xì)胞壁以導(dǎo)致胞質(zhì)膜和膜蛋白類受損傷，然后細(xì)胞內(nèi)含物開始外露，接著細(xì)胞質(zhì)聚沉，最后是質(zhì)子動(dòng)勢的流失。

5. 抗癌活性

丁香酚的抗癌功效是近年來研究的一個(gè)重要方面。相對于化學(xué)合成抗癌藥物存在毒副作用大、對正常生長的細(xì)胞也有潛在損傷的缺點(diǎn)，丁香酚則在一些腫瘤的預(yù)防和治療中顯示出較好的應(yīng)用前景。

6. 抗蟲活性

丁香酚的抗蟲活性也依賴于其酚類結(jié)構(gòu)。用蟲卵孵化試驗(yàn)研究了丁香酚對小反芻動(dòng)物胃腸道捻轉(zhuǎn)胃蟲（Haemonchus contortus）的抑制作用，發(fā)現(xiàn)當(dāng)丁香酚含量為0.5％時(shí)，其具有最大的抑制作用。

7. 丁香酚的其他藥理活性

丁香酚除了具有以上多種藥理活性之外，還具有促進(jìn)透皮吸收、治療心血管疾病的功效，同時(shí)在生殖調(diào)節(jié)、免疫調(diào)節(jié)等方面有一定的功效。丁香酚還對農(nóng)業(yè)世界性倉儲(chǔ)害蟲赤擬谷盜、橘柑小實(shí)蠅雄蟲等具有顯著的殺死或趨避作用。

用途

丁香酚作為一種具有抗氧化、抗炎解熱、驅(qū)蟲和抗細(xì)菌真菌等多種藥理學(xué)活性和生物學(xué)功能型的天然香料，以其天然、多功能、無殘留等特點(diǎn)為其在口腔護(hù)理品的研發(fā)和應(yīng)用提供了理論依據(jù)。并且，丁香酚促進(jìn)透皮吸收作用可能使其增強(qiáng)或提高聯(lián)合使用的活性成分的活性或功效。在口腔藥物領(lǐng)域，丁香酚作為鎮(zhèn)痛、抗菌成分，有較廣泛的應(yīng)用研究。用硝酸鉀-氧化鋅丁香油作為暫時(shí)固定劑可以明顯降低牙體預(yù)備時(shí)引起牙釉質(zhì)損傷引起的疼痛。

丁香油氧化鋅粘固粉有微抑菌及安撫作用，能促進(jìn)肉芽組織生成，對X線阻射，可單獨(dú)作根管充填材料。應(yīng)用復(fù)方丁香酚碘合劑對緣齦炎、牙齦膿腫、牙周膿腫、急性冠周炎和干槽癥患者進(jìn)行局部涂用，取得了滿意效果。在口腔護(hù)理產(chǎn)品領(lǐng)域，國內(nèi)丁香油或丁香酚通作為香料成分調(diào)配在牙膏香精中，用于增強(qiáng)香氣強(qiáng)度，提高留香持久性。目前一些香精公司開發(fā)的活性香精以含丁香酚、麝香草酚、香樟醇等對口臭、牙菌斑、口腔細(xì)菌等有良好的抑制效果。德國漢高公司一款含有2%硝酸鉀和0.05%丁香油的牙齒抗過敏凝膠經(jīng)過4周的臨床試驗(yàn)表明具有顯著的減輕牙齒過敏性疼痛的效果。但作為活性成分的添加目前還未見報(bào)道。丁香油或丁香酚容易氧化，添加在牙膏中容易帶來膏體變色等不良影響，需添加抗氧化劑等保持其配方的穩(wěn)定性。

抗菌，降血壓。丁香酚具有很強(qiáng)的殺菌力，且兼有局部防腐作用。

可用于香水香精以及各種化妝品香精和皂用香精配方中，還可以用于食用香精的調(diào)配。丁子香酚具有濃郁的石竹麝香氣味，是康乃謦系香精的調(diào)合基礎(chǔ)，在化妝品、皂用、食用香精的調(diào)合中均有使用。

丁香酚是其他一些香料的中間體，衍生物有異丁香酚、甲基丁香酚、甲基異丁香酚、乙酰丁香酚、芐基異丁香酚等。丁香酚在氫氧化鉀中加熱時(shí)，丙烯基的雙鍵發(fā)生重排作用，變?yōu)榕c苯環(huán)共軛的α-丙烯基，從而得到異丁香酚，經(jīng)乙酰化和溫和的氧化，α-丙烯基斷裂，即得香草醛，它是一種重要的香原料的主要成分。丁香酚還可用于制造治療肺結(jié)核的特效藥異煙肼。

是調(diào)配香石竹花香的體香。廣泛用于香薇等香型，可作為修飾劑和定香劑，用入有色香皂加香。可用于許多花香香精如玫瑰等。也可用于辛香、木香和東方型、薰香型中，還可用于食用的辛香型、薄荷、堅(jiān)果、各種果香、棗子香等香精及煙草香精中。

用于配制康乃馨型香精及制異丁香酚和香蘭素等，也用作殺蟲劑和防腐劑。GB 2760—96規(guī)定為允許使用的食用香料。主要用于配制煙熏火腿、堅(jiān)果和香辛料等香精。亦為合成香蘭素的主要原料。

丁香酚是我國規(guī)定允許使用的食用香料，主要用于配制薄荷、堅(jiān)果、辛香型食品香精和煙用香精，用量按正常生產(chǎn)需要，在肉類中使用量為40~2000mg/kg；膠姆糖中500mg/kg；調(diào)味品中9.6～100mg/kg；烘烤食品中33mg/kg；糖果中32mg/kg；冷飲中3.1mg/kg；軟飲料中1.4mg/kg；布丁類中0.6mg/kg。此外，丁香酚具有防腐作用和很強(qiáng)的殺菌力。

制備

丁香酚主要有兩個(gè)來源：一是以丁香羅勒油和月桂葉油等為原料，通過堿處理單離、純化而得，即天然丁香酚。這也是目前在售丁香酚最主要的生產(chǎn)工藝。另外一種化學(xué)合成丁香酚則是以愈創(chuàng)木酚、烯丙基氯或稀丙醇為原料，直接將愈創(chuàng)木酚烯丙基化而得。

舉例如下：一種丁香酚的制備方法，所述制備方法包括：

以愈創(chuàng)木酚和烯丙基氯為原料在堿性條件下合成得到丁香酚粗品，精餾后，采集成品得到所述丁香酚；在所述采集成品的過程中加入抗氧化劑。所述抗氧化劑選自維生素E、丁基羥基茴香醚、二丁基羥基甲苯或叔丁基對苯二酚中的一種或多種；所述抗氧化劑的加入量為成品總量的0.01％-0.1％(w/v)，優(yōu)選為 0.04％-0.06％(w/v)。

藥理活性

1、丁香酚抗炎與抗氧化效果的綜述[1]

使用不同的刺激物，如N-甲硫基-亮氨酰-苯丙氨酸（fMLP）、白三烯B4（LTB4）和卡拉膠，研究了丁香酚的抗炎作用。多形核（PMN）被召募到炎癥部位取決于涉及內(nèi)皮-白細(xì)胞相互作用和隨后外滲到炎癥部位的復(fù)雜反應(yīng)。在這種背景下，Estev?o-Silva及其同事證明丁香酚通過調(diào)節(jié)滾動(dòng)和對血管周圍組織的粘附，顯著減少了白細(xì)胞在趨化因子作用下的體外和體內(nèi)遷移。此外，作者表明丁香酚沒有引起細(xì)胞活力的變化，這表明沒有毒性作用。

此外，Pan和Dong使用卵白蛋白（OVA）誘導(dǎo)的過敏性哮喘的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ停C明丁香酚的使用抑制了OVA誘導(dǎo)的肺組織中的嗜酸性物質(zhì)，防止了IL-4和IL-5水平的增加，并減少了NF-κB信號(hào)傳導(dǎo)途徑。據(jù)作者稱，炎癥反應(yīng)的減少在丁香酚的抗哮喘作用中起著樞紐作用，導(dǎo)致氣道阻力（AWR）的降低。這一數(shù)據(jù)表明，丁香酚可以成為哮喘患者的治療和主治藥劑。

丁香酚對脂多糖（LPS）引起的急性肺損傷也有抗炎活性。預(yù)處理丁香酚可以通過降低促炎癥細(xì)胞因子（IL-6和TNF-α）的表達(dá)和NF-κB信號(hào)傳導(dǎo)來抑制炎癥反應(yīng)和白細(xì)胞被召募到肺組織。此外，丁香酚還增加了超氧化物歧化酶（SOD）、過氧化氫酶（CAT）、谷胱甘肽過氧化物酶（GPx）和谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶（GST）的產(chǎn)生，這些是重要的抗氧化酶。同樣，Magalh?es及其同事使用LPS誘導(dǎo)的肺部損傷動(dòng)物模型6小時(shí)，證明丁香酚明顯減少中性粒細(xì)胞浸潤、TNF-α和NF-κB介導(dǎo)的信號(hào)通路，減少肺部炎癥，使肺部結(jié)構(gòu)和功能得到改善，這表明是治療肺部炎癥疾病障礙的重要藥物。

所以，丁香酚能減少柴油廢氣顆粒造成的動(dòng)物模型肺部損傷的炎癥反應(yīng)。丁香酚給藥通過抑制PMN浸潤和通過caspase-3裂解的細(xì)胞凋亡來減少肺部炎癥，但對氧化應(yīng)激的影響有限。這導(dǎo)致了空隙塌陷和肺部力學(xué)的改善，這些都是通過肺部造影來評估的，并被柴油顆粒所改變。這些數(shù)據(jù)證明了丁香酚作為一種藥劑的潛力，可以治療空氣污染物暴露的損害影響，其介導(dǎo)的機(jī)制至少有一部分是抗炎作用。

Motteleb及其同事（2014年）進(jìn)行了一項(xiàng)研究，使用丁香酚評估其在缺血和再灌注（I/R）模型中預(yù)防肝損傷的功效。在這項(xiàng)工作中，丁香酚廢除了炎癥，降低了骨髓過氧化物酶（MPO）活性、TNF-α水平和NF-κB表達(dá)，并改變了氧化標(biāo)記。它還減少了丙二醛（MDA）并增加了GSH水平。丁香酚的這種強(qiáng)效作用導(dǎo)致了肝臟結(jié)構(gòu)和功能損傷的改善。因此，丁香酚通過減少炎癥介質(zhì)和調(diào)節(jié)氧化還原狀態(tài)來減少肝臟的損傷，這表明它可能用于對抗肝臟I/R損傷。

丁香酚還被評估為預(yù)防心肌梗塞后心臟重塑的藥物。使用異丙腎上腺素誘導(dǎo)這種病理現(xiàn)象，丁香酚減少了炎癥介質(zhì)的蛋白質(zhì)和脂質(zhì)過氧化，并增加了抗氧化酶的標(biāo)記（即SOD、GPx和GSH）。在這項(xiàng)研究中，丁香酚減少了心臟損傷的生物標(biāo)志物，如肌鈣蛋白-T、肌酸激酶-肌肉/腦（CK-MB）和LDH，從而改善了心電圖和血液動(dòng)力學(xué)參數(shù)，并具有巨大的潛在抗血栓、抗炎和抗缺血活性。

圖1 丁香酚的抗炎效應(yīng)[1]

2、丁香油和丁香酚在食品防腐領(lǐng)域的抗菌活性研究進(jìn)展

丁香油及其主要成分丁香酚對大腸桿菌、沙門氏菌和綠膿桿菌等革蘭氏陰性菌，葡萄球菌、鏈球菌和單核細(xì)胞增多癥等革蘭氏陽性菌，以及黃曲霉菌、A.parasiticus和A. ochraceus、青霉菌和酵母菌均有一定程度的抑制作用，其機(jī)制與抑制生物膜的合成、毒力因子編碼基因的表達(dá)和細(xì)菌遷移和粘附、破壞合成的生物膜等有關(guān)。基于這些抗菌活性，丁香油和丁香酚在食品防腐領(lǐng)域具有很好的研究和應(yīng)用價(jià)值，但其工業(yè)應(yīng)用仍需加強(qiáng)以下幾個(gè)方面。(1）應(yīng)確認(rèn)丁香油和丁香酚的抗菌譜和有效濃度，確定其在食品工業(yè)中的應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)。(2）建立丁香油和丁香酚的提取工藝和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，保證其質(zhì)量的穩(wěn)定性。(3）制定丁香油和丁香酚在不同食品中的應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)，減少其對食品固有風(fēng)味的不利影響。(4）對丁香酚對腸道微生物群的不利影響以及菌種生物多樣性對丁香油抗生素活性的影響應(yīng)進(jìn)行全面研究。[2]

圖2 丁香酚的抑菌機(jī)理

3. 丁香酚通過調(diào)節(jié)TRPV1受體減少高膽固醇血癥大鼠的低密度脂蛋白膽固醇和肝臟脂肪變性

丁香酚是藥用和食用植物精油的一種成分，在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中具有降血脂作用，但其作用機(jī)制仍不清楚。本研究旨在探索丁香酚對喂養(yǎng)高膽固醇和高脂肪飲食（HCFD）的大鼠的降血脂作用機(jī)制。丁香酚能顯著降低總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白（LDL）和致動(dòng)脈粥樣硬化指數(shù)（AI），但不能降低高密度脂蛋白（HDL）或甘油三酯（TG）。丁香酚還能減少肝臟切片中的脂肪變性和肝臟炎癥，減少肝臟腫大，以及高膽固醇大鼠的肝臟標(biāo)記酶丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）和堿性磷酸酶（ALP）活性，并增加抗氧化酶超氧化物歧化酶（SOD）和過氧化氫酶（CAT）活性。丁香酚不抑制肝臟3-羥基-3-甲基-戊二酰-CoA（HMG-CoA）還原酶，但引起肝臟瞬時(shí)受體電位香豆素（TRPV1）通道的下調(diào)。使用快速、剛性窮舉對接（FRED）軟件進(jìn)行的對接模擬表明丁香酚與TRPV1通道存在尾部向上/頭部向下的相互作用。數(shù)據(jù)表明丁香酚并不抑制HMG-CoA還原酶，而是通過與TRPV1通道的相互作用誘導(dǎo)其發(fā)揮作用。[3]

圖3 丁香酚通過調(diào)節(jié)TRPV1受體減少高膽固醇血癥大鼠的低密度脂蛋白膽固醇和肝臟脂肪變性[3]

4.  肉桂醛和丁香酚對類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者單核細(xì)胞的抗氧化和抗炎作用

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）是一種影響關(guān)節(jié)的自身免疫性疾病，經(jīng)常以最初的局部和后來的全身炎癥為特征。本研究旨在確定肉桂醛和丁香酚對RA患者外周血單核細(xì)胞（PBMC）的抗炎和抗氧化作用。用不同濃度的肉桂醛和丁香酚處理從RA患者獲得的PBMC。腫瘤壞死因子-α（TNF-α）和白細(xì)胞介素-6（IL-6）在PBMCs的24小時(shí)培養(yǎng)上清液中的水平被監(jiān)測。還測定了活性氧的形成、生物分子的氧化和抗氧化酶的活性。傅立葉變換紅外分析被用來確定PBMCs的結(jié)構(gòu)變化。進(jìn)行分子對接以深入了解丁香酚和肉桂醛與促炎癥細(xì)胞因子的結(jié)合機(jī)制。與健康對照組相比，在RA患者的PBMC培養(yǎng)物中發(fā)現(xiàn)促炎癥細(xì)胞因子和氧化應(yīng)激標(biāo)志物的水平升高了。肉桂醛和丁香酚能顯著降低細(xì)胞因子的水平。用這兩種化合物處理PBMCs后，活性氧的形成、生物分子的氧化和抗氧化反應(yīng)也得到了改善。傅立葉變換紅外光譜結(jié)果進(jìn)一步證實(shí)了肉桂醛和丁香酚對RA患者PBMCs的生物分子的保護(hù)作用。分子對接結(jié)果表明肉桂醛和丁香酚與TNF-α和IL-6的關(guān)鍵殘基相互作用。肉桂醛和丁香酚在RA患者的PBMC培養(yǎng)中發(fā)揮了強(qiáng)大的抗炎和抗氧化作用。因此，這些化合物可被用作治療RA的輔助手段。[4]

圖4 肉桂醛和丁香酚對類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者單核細(xì)胞的抗氧化和抗炎作用[4]

參考文獻(xiàn)

[1] Joice Nascimento Barboza,Carlos da Silva Maia Bezerra Filho,Renan Oliveira Silva,Jand Venes R. Medeiros ,and Dami?o Pergentino de Sousa. An Overview on the Anti-inflammatory Potential and Antioxidant Profile of Eugenol. Oxidative Medicine and Cellular Longevity, 2018, Article ID 3957262. https://doi.org/10.1155/2018/3957262

[2] Qiao Hu,Meifang Zhou,Shuyong wei. Progress on the Antimicrobial Activity Research of Clove Oil and Eugenol in the Food Antisepsis Field. Journal of Food Science, 83(6): 1476-1483. https://doi.org/10.1111/1750-3841.14180

[3] Harb, A.A., Bustanji, Y.K., Almasri, I.M. et al. Eugenol Reduces LDL Cholesterol and Hepatic Steatosis in Hypercholesterolemic Rats by Modulating TRPV1 Receptor. Sci Rep 9, 14003 (2019). https://doi.org/10.1038/s41598-019-50352-4

[4] Somaiya Mateen, Md Tabish Rehman, Sumayya Shahzad, Syed Shariq Naeem, Abul Faiz Faizy, Abdul Qayyum Khan, Mohd. Shahnawaz Khan, Fohad Mabood Husain, Shagufta Moin,Anti-oxidant and anti-inflammatory effects of cinnamaldehyde and eugenol on mononuclear cells of rheumatoid arthritis patients,European Journal of Pharmacology,2019, 852,14-24, https:// doi.org /10.1016 /j.ejphar. 2019.02.031.